非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗过程中，一个令医学界颇为关注的现象就是“组织学转化”，即原本的EGFR突变阳性NSCLC在治疗中转变成恶性程度更高、治疗难度更大的小细胞肺癌（SCLC），其发生率高达3-14%[1]。这一转变过程中的关键分子事件一直困扰着研究者们。
    近日，康奈尔大学医学院团队在《科学》杂志上发表的一项突破性研究成果揭示了肺腺癌向SCLC转化的奥秘[2]。他们创新性地设计了一种基因工程小鼠模型，该模型具有EGFR突变阳性及Trp53/Rb1抑癌基因失活的特点，并通过多西他赛诱导处理模拟组织学转化全程。
    研究结果显示，肺腺癌起源于肺泡Ⅱ型细胞（AT2细胞），而SCLC则源自罕见的肺神经内分泌细胞。AT2细胞与肺神经内分泌细胞对不同驱动基因变异如Myc激活的耐受度差异显著：AT2细胞要经历多重基因变化，包括Trp53、Rb1抑癌基因失活和原有EGFR驱动突变表达下调，同时伴有Pten失活导致的AKT信号激活，才可能发生组织学转化；相反，肺神经内分泌细胞仅需单一的Myc激活就足以转变为SCLC。
    此外，研究还发现了一类处于肺腺癌与SCLC中间态的干样癌细胞，这部分细胞与AT2细胞有关联，但尚未完全表达肺神经内分泌细胞的标志物。
    综上所述，这项研究不仅揭示了驱动组织学转化的关键分子事件——Myc激活，更为这类特殊患者群体提供了精准治疗的新思路。尽管目前尚未有获批的Myc抑制剂，但在研新药或许可以尝试应用于SCLC或转化型SCLC的治疗中，填补临床空白，为患者带来新的希望。