KRAS突变，这个曾经被贴上“不可成药”标签的靶点，在近年来终于迎来了突破性进展——新型小分子抑制剂的成功研发。然而，这场抗癌战役才刚刚拉开帷幕，耐药性的挑战和破解成为当前研究的核心焦点，以期通过深入探索逐步延长患者的生存期。
    近日，中科院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队携手美国哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、纽约大学癌症中心团队在《Cancer Cell》期刊发表了震撼研究成果。他们首次确证了合并STK11/LKB1共突变的KRAS G12C突变肺腺癌患者中，肺腺癌向鳞癌组织学类型的转化（Adeno-to-squamous transition, AST）会导致对KRAS G12C抑制剂如adagrasib治疗的耐药，并与不良预后紧密相关。
    研究人员通过分析116例接受adagrasib治疗肺癌患者的转录组学数据及临床资料，揭示了在合并STK11/LKB1共突变的患者中，基线时肿瘤内肺鳞癌相关基因高表达与治疗持续时间较短、病情进展早和耐药发生快存在显著关联。进一步的研究发现，KRAS G12C突变结合LKB1失活的肺腺癌细胞具有更高的细胞可塑性，更易在药物作用下发生组织学转化，形成耐药性鳞状细胞癌。
    在小鼠模型实验中，当KRAS突变类型换为G12D时，同样观察到约一半的类器官自发性地发生组织学转化，并表现出对KRAS G12D抑制剂的耐药性。此外，研究还揭示了转录因子ΔNp63在这一过程中的关键调控作用，其稳定上升的表达水平对于维持肺鳞癌形态以及耐受KRAS抑制剂治疗至关重要。
    最终，研究者们提炼出了一组由六个基因组成的“组织学类型转化可塑性”标志物，其中KRT6A的表达尤其值得关注，因为它可能作为预测患者对KRAS靶向治疗反应不佳的重要指标。
    这项研究不仅深化了我们对KRAS抑制剂耐药机制的理解，更为未来的个体化精准治疗提供了新的思路和潜在靶标。随着科研人员不断攻克难题，针对KRAS突变型肺癌患者的治疗策略将得到进一步优化，有望改善这部分患者的临床疗效并提高生存率。