早在阿尔茨海默病（AD）被Alois Alzheimer首次记录之时，他便注意到痴呆患者大脑中存在的富含脂肪小囊的胶质细胞，然而在β淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结这两大标志性病理特征的光环下，这一特殊病理现象并未受到应有的关注。近年来的研究逐步揭示了少突胶质细胞、小胶质细胞等神经细胞内脂质积累与AD的关系，其中尤为引人注目的是最强风险基因之一——APOE4。
    本周，《自然》杂志发表了一项由斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队带来的突破性研究成果。研究者们发现，在携带APOE4/4基因型的AD患者脑内，小胶质细胞中存在一种高度富集脂质的表型，这些细胞通过上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）表达，导致脂滴大量生成。在APOE4/4背景之下，Aβ原纤维会显著促进小胶质细胞的脂质合成，并诱导出特定的功能失调表型，进一步加剧神经元中tau蛋白的超磷酸化以及细胞凋亡过程。
    通过对死亡AD患者大脑样本进行单核RNA测序分析，结果显示对照组与AD-APOE4/4小胶质细胞之间，ACSL1的表达差异最为显著。病理切片中观察到，脂质体在AD患者大脑中的普遍存在，并且常常聚集在Aβ斑块附近。更令人担忧的是，脂质体的数量与患者的认知表现呈负相关，而与Aβ斑块及tau病理水平呈正相关。
    为了验证APOE基因型对脂质积累的影响，研究者利用诱导性多能干细胞衍生的小胶质细胞（iMG）进行了实验。结果显示，在给予Aβ纤维后，APOE4/4基因型的iMG细胞中ACSL1和脂滴相关基因PLIN2的表达显著上调，进而证实了脂质积累的现象，并揭示了其可能导致神经细胞功能障碍和炎症反应增强的机制。
    此外，研究还指出，PI3K抑制剂可能作为一种潜在治疗手段，通过增加细胞自噬作用来清除小胶质细胞内部累积的脂滴，从而为对抗APOE4相关的AD病理进程提供了新的研究思路。这项研究不仅深化了我们对APOE4在AD发病机制中角色的理解，也为未来针对性的治疗策略开辟了新路径。