蛋白质聚集是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的核心病理特征。以AD和PD为例，病理状态下tau蛋白和α-突触核蛋白会发生异常改变并进一步聚集成具有传播能力的“种子”，如tau预制前体纤维PFF。这些聚集体能够进入细胞内诱导错误折叠和聚集，并通过细胞间的传递不断扩散，最终形成致病性的蛋白沉淀和神经纤维缠结。
    近期，美国约翰霍普金斯大学毛晓波、Valina L. Dawson及Ted M. Dawson团队揭示了一个关键发现：淋巴细胞活化基因-3（Lag-3）被证实为大脑中tau PFF的特异性受体。这一受体在促进病理性tau蛋白从一个神经元向另一个神经元的传播过程中起到重要作用。实验结果显示，当敲除Lag-3基因后，tau PFF的内吞显著减少，其在神经元间的传播也随之受到抑制。
    研究团队利用微流控装置模拟神经元间的传播过程，直接证明了Lag-3在tau PFF传播中的核心作用。在缺乏Lag-3的神经元装置中，不可溶性tau蛋白含量明显下降；反之，在过表达Lag-3的神经元中，该蛋白含量显著增加。
    为了验证Lag-3作为治疗靶点的可能性，研究人员将Lag-3抗体注入皮质神经元中，结果发现抗体能有效阻断Lag-3与tau PFF的结合，进而显著减少tau PFF在神经元间的传递。此外，在构建的神经元特异性Lag-3基因敲除小鼠模型中，注射tau PFF 9个月后，腹侧海马、内嗅皮层及杏仁核区域的磷酸化tau蛋白表达水平显著降低，且多项行为测试显示，这些小鼠的行为缺陷得到了明显改善。
    综上所述，这项发表在《Advanced Science》的研究不仅揭示了Lag-3在tau蛋白病理性传播中的新角色，更为AD及相关疾病的早期防治提供了新的策略。鉴于Lag-3在肿瘤免疫治疗领域的潜力，抗LAG-3抗体有望成为治疗阿尔茨海默病以及tau蛋白相关疾病的一个前景广阔的手段。