编者按

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题，要实现世界卫生组织（WHO）全球卫生部门战略目标“消除病毒性肝炎对公共健康的威胁”仍然面临巨大挑战。慢性乙型肝炎（CHB）追求HBsAg清除不仅表示获得了临床治愈，同时也可大幅度降低肝癌的发生风险。目前已应用于临床抗HBV治疗的药物包括核苷（酸）类似物和干扰素α，然而临床治愈率仍偏低。研发针对HBV生命周期不同靶点的新型抗病毒药物势在必行，但仍未取得突破性进展。在近期举行的中华医学会第十四次病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议上，本刊特邀陆军军医大学第一附属医院（西南医院）王宇明教授阐述CHB治愈的难点，并分享其对于CHB治愈之路的战略与战术思路及技巧经验，最后对新药研究现状和展望进行分析。

《国际肝病》：CHB为何难以实现治愈，主要的难点是什么？

王宇明教授：关于CHB为何难以治愈，这个问题曾长期困扰着我们。在我学医和从事研究的年代，很多人认为这是一个无解的问题。那时的观念是，由于病毒在细胞核内不断复制，且药物难以进入细胞核内清除病毒，因此被视为一个死胡同。然而，科学家从未放弃过探索与尝试。

在上世纪90年代美国留学期间，王宇明教授接触到了最早期的CHB抗病毒治疗研究，即拉米夫定的出现开辟了新的治疗途径。最初，拉米夫定主要用于抗HIV治疗，后来发现它在CHB治疗中也有满意病毒抑制效果。尽管存在耐药性和需要联合治疗等问题，但这一发现使临床上能够将大部分病人的病毒载量控制到不可测水平。随后，干扰素的出现为CHB治疗增添了新的手段。尽管其抗病毒效果并不突出，但其免疫调节作用使得部分病人能够实现血清学转换。以后在本世纪初聚乙二醇干扰素的问世和不断发展，使这一目标成为现实，特别是加上强效低耐的核苷类似物，使得治疗应答率不断提高。然而，要达到临床治愈或功能性治愈的目标，仍需在临床实践中积累经验。在这次会议中，很多专家分别深入讨论了有关临床治愈实践中的各种问题，特别是治疗中复发和反弹的问题。对于这一问题，目前尚无明确答案。每个人的看法都不尽相同，但大家都在积极探索和寻求解决方案。

王宇明教授认为，当前在CHB的治疗上已取得了显著进步。采用了多种方法，对初治病人和经治病人区别对待。针对初治病人，强调治疗时机把握，以ALT增高为显著标志；而对经治病人，则在达到病毒载量不可测的前提下，进一步追求HBsAg持续降低，当HBsAg低于一定水平时（例如1000IU/mL以下），治疗效果更佳，这如同驾驶车辆，马力大，负载轻，速度就会更快。在这里马力大就相当于ALT高，而负载轻相当于HBsAg低。我个人已达到有一半病人能够实现临床治愈目标，这是目前国内外可接受的满意治疗效果。

然而，另一半病人是否就意味着治疗失败呢？王宇明教授认为并非如此。如果我们能够掌握好治疗技巧，这些病人病毒载量仍然可以达到极低水平。其中，一种情况是“大三阳”转为“小三阳”；另一种情况是HBsAg达到极低水平。虽然二者并非完全治愈，但也是可以接受的阶段或过渡目标，可为进一步继续推进治愈进程提供可能。结合未来的脉冲式治疗，我们有理由相信，最终战胜CHB是有希望的。

然而，当前对于CHB治愈的评价并不高，部分人持悲观态度。王宇明教授认为这主要源于对复发现象的不同解释。有些病人由于治疗依从性差，导致复发几乎不可避免。但只要他们能够提高依从性，仍有可能继续治疗并取得良好效果。

此外，复发的定义也存在差异。复发可分为血清学复发、病毒学复发、生化学复发和临床复发四种。其中，HBsAg复发最为常见，这说明我们进行了免疫控制，但并没有将病毒完全根除。同样，病毒学再现也可能与免疫力下降有关，但这并不意味着治疗无效。生化学复发的定义也需谨慎，只有当病毒学和血清学指标同时出现异常，且与生化学复发同时发生时，才能定义为真正的临床复发。

因此，王宇明教授认为，我们应以积极的态度看待CHB的治疗，没有必要悲观失望。虽然目前尚不能完全根治，但只要我们持续努力，采用科学的治疗方法，大多数患者都能取得理想的治疗效果。同时，我们也需要让患者明白，治疗是一个长期的过程，需要他们的积极配合和耐心等待。只有这样，我们才能最终战胜CHB这个难题。

《国际肝病》：靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）的药物是否可以达到完全治愈？免疫治疗药物研发未来具有前景吗？请您分享一下对于未来CHB新药研究的看法或建议？

王宇明教授：这个问题确实引人深思。对于CHB的治疗，长期以来各界人士都充满期待，无论是年轻医生还是患者都迫切希望找到根治的方法。然而，经过多年的研究，我们逐渐认识到CHB的治愈并非易事。

首先，让我们来看看丙型肝炎的情况。HCV与HBV有着显著的不同。HCV没有像HBV那样的ccccDNA复制中间体，而是由复制中间体负链RNA和正链RNA组成。这使得HCV在病毒载量显著降低后可以实现治愈，因为治愈丙型肝炎的关键在于消除其病毒复制的基础。然而，HBV cccDNA使其具有独特的复制策略，这也是CHB难以治愈的根本原因。

多年来，王宇明教授带领团队在丙型肝炎的高发地区进行了大量的研究工作，成功使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林等药物治疗了众多丙型肝炎患者，这为我们提供了宝贵的经验和鼓舞。然而，CHB的情况却截然不同。尽管学术界在新药研发方面取得了一些进展，如可以达到HBsAg水平的一过性显著降低，但单独使用效果不佳，且可有不同程度不良反应。此外，很多候选“新药”都离不开核苷类药物的支持，甚至有时还需要与聚乙二醇干扰素联合使用。这说明学术界仍然未能找到真正能够“斩草除根”的方法。

更令人担忧的是，过去在新药研发过程的临床验证中还发现了一些临床不良反应，如HBsAg在细胞内的集聚。这种集聚可能激活免疫反应，导致明显的细胞损伤，进而可能引发更大的问题。这些不良反应使得近年来对新药的疗效和安全性产生了疑虑。

此外，我们还需要注意到患者治疗依从性的问题。有些患者在治疗过程中听信非专业医生或朋友的建议而擅自停药，这可能导致病情反弹甚至发生重症化。因此，需要加强患者的教育和管理，提高其治疗依从性，避免不必要的风险。

对于未来CHB新药的研究，王宇明教授认为，大家需要保持谨慎和理性的态度，不能盲目跟风。虽然免疫治疗药物等新型治疗手段具有潜在的前景，但我们还需要更多的研究和临床试验来验证其疗效和安全性。同时，我们也需要继续探索针对cccDNA的有效治疗方法，这是实现CHB治愈的关键所在。

总之，CHB的治愈是一个长期而复杂的过程，需要不断探索和努力。虽然当前还未找到完全治愈的方法，但只要大家保持信心，坚持不懈，相信未来一定能够取得突破性进展，为广大CHB病人带来福音。

结论：
尽管慢性乙型肝炎（CHB）在全球范围内面临着巨大的公共卫生挑战，但是，由于疫苗的普及和早期诊断、干预措施的实施，全球范围内的CHB病例数量已经得到了有效的控制。随着科研人员的研究，越来越多的新型抗病毒药物正在被开发和应用，包括核苷类似物和干扰素α，这有望在短期内解决CHB的治疗问题。然而，如何克服病毒在细胞核内的复制过程，以及如何提高治疗的效力和副作用控制，仍然是未来治疗的重要课题。同时，患者自身的配合和坚持也是治愈CHB的重要因素，需要患者积极面对治疗过程中的种种挑战。总的来说，虽然全球范围内尚未实现完全治愈，但在未来的研究中，我们将继续探索新的治疗方法和策略，为CHB的治愈事业贡献自己的力量。