生物学界新突破!刘默芳、丁德强和王鑫揭示了精子形成背后的分子奥秘。

2024-03-19 生活常识 关注公众号
蛋白质-组蛋白复合物介导miwi(mitochondrial insertion of protein-interfering RNA)在重组伴侣颗粒(germ granules,GMs)中的组装,这是精子发生过程的关键步骤之一。研究人员通过实验发现,当调控miwi蛋白-组蛋白复合物的浓度时,可以影响miwi的跨膜运输,并进而影响siRNA的负载情况,从而影响siRNA与其配体如TDRD6的结合以及对siRNA基因表达的影响。这项研究为我们理解哺乳动物生殖细胞如何将miwi运送到核内提供了一种新视角,对于哺乳动物生殖细胞的功能和遗传调控有着重要的意义。

引言

在小鼠中,Intermitochondrial Cement(IMC)和拟染色质体(chromatoid body,CB)被定位为piRNA活性的中心位点,MIWI首先在IMC组装以加工piRNA,然后转运到CB进行功能部署。然而,支撑MIWI转移的监管机制仍然难以捉摸。

2024年3月15日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/国科大杭州高等研究院刘默芳研究员、同济大学丁德强教授和国科大杭州高等研究院王鑫副研究员共同通讯在

Nature Communications

 发表题为“

piRNA loading triggers MIWI translocation from the intermitochondrial cement to chromatoid body during mouse spermatogenesis”的研究论文,该研究揭示了piRNA加载是MIWI从IMC到CB易位的触发因素。

从机制上讲,piRNA加载通过削弱其与线粒体锚定的TDRKH的联系来促进 MIWI从IMC释放。这反过来又使MIWI的精氨酸甲基化成为可能,增强了其对TDRD6的结合亲和力并确保其在 CB 中的整合。值得注意的是,piRNA加载能力的丧失导致MIWI在IMC中捕获及其在雄性生殖细胞中的不稳定,导致小鼠精子发生缺陷和雄性不育。总的来说,该研究确立了piRNA在精子发生过程中MIWI易位中的关键作用,为哺乳动物的piRNA生物学提供了新的见解。

生殖颗粒(Germ granules)是主要存在于动物生殖细胞细胞质中的无膜细胞器,是各种RNA中心过程的组成部分。

虽然在动物生殖细胞中发现了大量具有不同成分和功能的生殖颗粒,Intermitochondrial Cement(IMC)和拟染色体(CB)是哺乳动物雄性生殖细胞中最广泛的特征。IMC可见为位于线粒体簇中的电子致密颗粒,首先出现在胎儿前精原细胞(prospermatogonia),在中粗线期精母细胞(mid-pachytene spermatocytes)中变得明显,然后随着线粒体弥散在晚粗线期精母细胞(late-pachytene spermatocytes)中逐渐解体,并在减数分裂后精子细胞阶段完全消失。

相比之下,CB前体细胞在晚粗线期精母细胞中以小颗粒的形式出现,位于靠近核包膜。

在减数分裂后的圆形精子细胞中,这些前体合并成CB,这是一种单生的、细丝状的、分叶状的核周颗粒。

值得注意的是,IMC和CB被假设分别作为哺乳动物雄性生殖细胞中 piRNA 加工和功能的平台。IMC 中 piRNA 加工蛋白的富集证实了这一观点,以及CB 中存在感受态 PIWI/piRNA 复合物。

尽管人们普遍认为IMC为CB提供前体材料,在 IMC 中产生的成熟 piRNA如何转变为CB中piRNA机制中的功能实体的机制基础仍然难以捉摸。

piRNA被认为与属于Argonaute家族PIWI分支的蛋白质合作,从而促进了它们的生物学作用,这对动物的生殖系发育至关重要。

PIWI/piRNA复合物的主要作用是沉默转座元件,从而保护种系基因组的完整性。然而,后来的研究已经证明了它们在蛋白质编码基因调控中的作用,扩大了对动物生殖细胞中PIWI/piRNA功能的理解。

在小鼠中,PIWI家族蛋白MIWI、MILI 和 MIWI2 在雄性生殖细胞中特异性表达,在精子发生过程中表现出时间和空间表达模式。

特别是,MIWI表达在粗线期精母细胞中起始,并通过减数分裂后的精子细胞持续存在。

先前的研究表明,MIWI最初通过与线粒体锚定的Tudor结构域蛋白TDRKH相互作用被募集到IMC,用于中粗线期精母细胞中的piRNA 加工。此后,MIWI在圆形精子细胞的CB中富集,在那里,MIWI与piRNA复合,发挥调节转座子和蛋白编码mRNA转录的功能。

尽管如此,在男性生殖细胞发育过程中,MIWI从产生piRNA的内乳细胞顺序易位到具有piRNA功能的CB的机制仍然是piRNA生物学的一个谜。

该研究阐明了piRNA负载在介导 MIWI 从 IMC到CB 的易位中的关键作用。

研究结果表明,piRNA负载促进了MIWI与TDRKH的脱离,促进了其从IMC的释放。值得注意的是,

这种分离使 MIWI 蛋白为精氨酸甲基化奠定了基础,随后通过其甲基化的精氨酸残基促进了其与TDRD6的结合,从而最终将其整合到CB中。

模式图(Credit: 

Nature Communications)

通过产生piRNA加载缺陷的 Miwi突变小鼠,该研究证明了MIWI中piRNA 加载能力的丧失阻碍了其在精子发生过程中从 IMC 到 CB 的易位。

这种阻塞严重破坏了发育中的雄性生殖细胞中的MIWI稳定性,并导致小鼠的精子发生缺陷和雄性不育。

总的来说,该研究揭示了MIWI在发育中的雄性生殖细胞中连续易位的分子动力学,并在小鼠雄性生殖细胞分化过程中的piRNA加工和功能之间建立了机制桥梁。

|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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生活常识 11.23
冬天如何养藏?冷水洗脸是冬季养生的好方法,了解你的保养方式!

冬天如何养藏?冷水洗脸是冬季养生的好方法,了解你的保养方式!

专家认为,冬天是养护阳气、防止疾病的重要时期。具体措施包括早睡晚起,保护阳气,锻炼身体,调整饮食习惯等。其中,要注意不妄劳作和过度出汗的问题,以防耗伤津液和损伤阳气。同时,冬季天气寒冷,易导致情绪低落,可以通过冥想、听音乐、阅读等方式缓解。最后,饮食上要合理搭配,以温平补的食物为主,增加黑色食物摄入,以抵御寒冷。

生活常识 11.22
山东19批次食品抽检不合格:芝麻酱、酱驴肉及碳酸饮料

山东19批次食品抽检不合格:芝麻酱、酱驴肉及碳酸饮料

山东省市场监管局对19批次食品进行了监督抽检,其中8大类食品有7批次不合格,包括农药残留超标、食品添加剂超范围超限量使用、质量指标不达标等。

生活常识 11.22
高龄心理压力与应对策略:让你在48.3岁时不再低谷

高龄心理压力与应对策略:让你在48.3岁时不再低谷

48.3岁的人生低谷在全球普遍存在,许多人在此年龄段感到生活不如意和幸福感下降;中年人面临的健康危机包括抑郁症和压力相关疾病,其中45~54岁人群的患病率最高;张侃建议中年人要关注身体健康,并注重心理调节和提升生活质量。

生活常识 11.22
女歌手遗憾宣布第三次癌症,将切掉一半舌头告别舞台

女歌手遗憾宣布第三次癌症,将切掉一半舌头告别舞台

张咪近期又被诊断为舌癌,使她的第三度癌症成为人们关注的焦点。虽然前两例癌变并没有再次发生,但她对下一次病发仍然感到担忧。目前她正在接受手术,并计划将半个舌头切除。对于不能再唱歌的问题,张咪表示会坚强乐观面对生活。同时,医生也建议张咪改变一些不良的生活习惯,如戒烟限酒、保持良好的口腔卫生等,以降低患病的风险。张咪曾多次获得各类奖项,她的歌喉深受广大粉丝喜爱。

生活常识 11.22
肝肾之宝!切勿随意服食常见药物以免危及生命

肝肾之宝!切勿随意服食常见药物以免危及生命

"滥用抗生素易致细菌耐药"

生活常识 11.22
汕头南澳大桥人教孩子倚栏,官方迅速营救并告平安

汕头南澳大桥人教孩子倚栏,官方迅速营救并告平安

一名男子怀抱三名小孩坐在南澳大桥护栏上,在南澳县应急管理局工作人员回应后被平安救援,并正在调查中。

生活常识 11.22