心血管疾病，全球首要死因，其终末阶段即心力衰竭，堪称人类与该类疾病的“决战之地”，至今仍是未被攻克的医学难题。高血压、血栓等病理刺激导致的心肌肥大，是心力衰竭的重要诱因之一。目前，多款上市药物虽已显著改善治疗现状，但针对心力衰竭的药物选择有限，且药物作用机制不明确和用药安全问题依然存在，亟待新靶点的发掘与创新药物的研发。
    Apelin受体（APLNR），作为A类G蛋白偶联受体家族成员，广泛参与多种生理病理过程，包括心血管功能调节及代谢性疾病。内源性配体Apelin通过激活APLNR，能够调控心血管系统的关键功能，然而，其β-arrestin信号通路在健康状态下却可能导致心肌肥大这一不利效应。
    近日，《Cell》杂志发表了浙江大学基础医学院、良渚实验室张岩教授课题组以及北京大学基础医学院张岩教授课题组合作的一项重大研究成果。研究团队揭示了APLNR与不同偏向性配体复合物识别特征，并首次成功设计出仅激活Gi信号、完全抑制β-arrestin信号的绝对G蛋白偏向性APLNR激动剂WN353和WN561。
    实验结果显示，WN561在有无病理刺激条件下均表现出对小鼠心肌肥大的显著改善效果，为心肌肥大和心力衰竭的治疗提供了全新策略。这项研究不仅拨开了APLNR信号转导机制的迷雾，而且为开发新一代心血管疾病治疗药物奠定了坚实的理论基础与物质基础。
    通过高分辨率冷冻电镜技术解析APLNR与平衡激动剂及部分G蛋白偏向性激动剂结合后的结构，科研人员发现特定氨基酸残基在调控下游信号选择性中起到关键作用，尤其是D752.50残基在信号传导中的开关作用。基于此，科研团队精准设计新型化合物，实现对APLNR信号的选择性调控，从而规避心肌肥大的副作用，提升药物疗效。
    此项突破性成果彰显了我国科研团队在GPCR药理学领域的领先地位，预示着未来可能诞生具有划时代意义的心血管疾病治疗新药，为全球数百万心力衰竭患者带来新的希望。