【药明康德团队】
在全球范围内，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为一种广泛影响约30%成年人口的慢性肝病。其与肥胖症、2型糖尿病等代谢疾病的发病风险紧密相关，预示着到2040年，全球NAFLD患病率可能飙升至55%的新高。一项关键发现引起了医学界的广泛关注：大约五分之一的NAFLD患者除了肝脏脂肪变性之外，还伴有炎症反应，这部分群体更易发展为进展型肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。然而，NAFLD患者的首要致死原因并非源自肝脏本身，而是由肝外癌症和心血管疾病构成的重大威胁。更为惊人的是，NAFLD独立于肥胖症和2型糖尿病等代谢疾病之外，被确认为一个独立的癌症风险因素。
近日，《柳叶刀》子刊《柳叶刀·胃肠病学和肝病学》发布了一篇具有里程碑意义的综述，集中揭示了NAFLD患者罹患肝细胞癌及肝外癌症的最新科研证据。该综述着重强调，相比肝细胞癌，NAFLD患者在肝外癌症方面的发病率和死亡率明显更高，并且这一风险增加与肝病严重程度如肝纤维化阶段无关。鉴于全球接近三分之一的成年人患有NAFLD，其潜在的肝外癌症负担亟待引起高度重视。
关于NAFLD患者肝细胞癌发病情况的研究结果显示，全球范围内，此类患者肝细胞癌的发病率约为1.25例/1000人-年，几乎是非NAFLD患者的两倍之多。其中，晚期肝纤维化或肝硬化患者的肝细胞癌发病率远高于仅表现为肝脂肪变性的患者。
而肝外癌症作为NAFLD患者的最常见死因，其发病风险已通过荟萃分析得以揭示。研究纳入的10项回顾性观察队列研究显示，相较于非NAFLD患者，NAFLD患者乳腺癌、妇科癌、泌尿道癌和肺癌的风险升高1.2~1.5倍，胃肠道癌（包括食管癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌）的风险更是高达1.5~2.0倍。即使调整了年龄、性别、吸烟状况、肥胖症和糖尿病等因素后，这种关联仍然存在。
另一项2022年的伞状综述进一步证实，NAFLD患者不仅乳腺癌、泌尿道癌、肺癌以及胃肠道癌的发病风险显著提升，甲状腺癌和胆管癌（肝内外）的风险亦有显著增长。系统评估和荟萃分析数据显示，NAFLD患者肝外癌症的发病率高达10.58例/1000人-年，可能是肝细胞癌发病率的8倍以上。尤其以子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌最为常见，且不论肝纤维化轻重，各阶段NAFLD患者肝外癌症的发病率均保持相似水平。
瑞典的一项大规模人群为基础的队列研究披露，肝外癌症是NAFLD患者最常见的死因，其特异性死亡率比肝细胞癌高出7倍以上，甚至是匹配对照组肝细胞癌特异性死亡率的2倍多。无论患者处于单纯肝脂肪变性阶段还是进展至肝纤维化、肝硬化阶段，其肝外癌症的死亡风险并无显著差异。
在探讨NAFLD患者肝外癌症的风险因素时，综述指出，除了已知的肝病严重程度、代谢合并症（如糖尿病、肥胖症）以及遗传易感因素（如PNPLA3基因突变）对肝细胞癌的影响外，这些因素同样与肝外癌症的发病风险息息相关。肥胖症与多种类型的肝外癌症，尤其是胃肠道癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌和多发性骨髓瘤的发病风险呈正相关；2型糖尿病则与结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肝内胆管癌的风险显著上升有关。
尤为引人关注的是，欧洲的一项大型回顾性队列研究明确表明，NAFLD独立于其他风险因素，是胃肠道癌、皮肤癌、前列腺癌和乳腺癌发病风险升高的重要因素，并在肥胖症患者中起到癌症发病率增高的重要中介作用。
尽管当前对于NAFLD如何促进肝外癌症的发生和发展的确切机制尚缺乏充分证据，但代谢风险因素如糖尿病、肥胖症在此过程中可能发挥了叠加和协同效应。综述着重强调，鉴于NAFLD的全球患病率较高，其作为癌症发病风险的重要临床标志物应得到高度关注。未来针对NAFLD的相关研究需深入探索其与肝外癌症之间的风险因素、发病年龄特征以及适宜的筛查策略。
总结而言，随着全球NAFLD发病率的持续攀升，相关癌症（肝细胞癌和肝外癌症）带来的健康负担也将加重。尤其是在此背景下，NAFLD患者所面临的肝外癌症发病率和死亡率远超肝细胞癌，迫切需要我们深化对NAFLD、代谢疾病与癌症之间生物学和流行病学联系的理解。此外，研发新型工具和算法提高NAFLD患者肝外癌症的早期检测能力，以及改善这部分患者的预后，将成为未来亟待解决的关键问题。
