南京鼓楼医院发现,硬骨蛋白高会导致老年痴呆进展加快。

2024-03-18 生活常识 关注公众号
南京大学医学院附属鼓楼医院的研究发现,骨细胞分泌的硬化蛋白(Sclerostin)与大脑衰老和β-淀粉样蛋白(Aβ)之间存在关系。长期来看,骨硬化蛋白水平升高的原因可能涉及骨质疏松症、2型糖尿病、肝病、肾病等多种疾病。此外,研究人员还发现,通过激活Wnt-β-catenin通路,可以改善这些病症相关的突触功能损伤,并有望治疗某些神经系统疾病。该研究成果已发表在《自然·代谢》期刊上。

*仅供医学专业人士阅读参考

如果直到现在,你还单纯地认为骨头的作用是支撑身体的一根梁,那就大错特错了。最近的研究发现,骨骼除了支撑身体、保护软组织器官和促进运动等作用外,还可能是一个内分泌器官。

虽然骨骼看上去与柔软的内分泌器官并不沾边,但是它确实可以分泌多种细胞因子,比如骨钙素、成纤维细胞生长因子23、骨保护素等,参与骨或非骨器官的稳态的调剂。

随着年龄增长,内分泌稳态发生变化,各种神经内激素水平变化影响着大脑神经元的衰老和死亡。与此同时,来自其他器官的激素水平变化也有可能对大脑产生影响。

近日,南京大学医学院附属鼓楼医院的郭保生、蒋青与石云团队,发现了骨细胞分泌的硬化蛋白(Sclerostin)与大脑衰老和β-淀粉样蛋白(Aβ)之间的关系。他们发现,这种骨硬化蛋白可以穿过老龄小鼠的血脑屏障,高水平的骨硬化蛋白导致Wnt-β-catenin通路失调,加速Aβ的产生和积累,损害老龄小鼠的突触可塑性和记忆力

研究发表在《自然·代谢》上。

骨硬化蛋白主要由成熟的骨细胞分泌,在骨代谢过程中起到调节作用,也是Wnt-β-catenin通路的拮抗剂。硬化蛋白水平升高常见于骨质疏松患者,其他疾病,比如2型糖尿病、肝病、肾脏疾病等患者也可以观察到血清骨硬化蛋白水平较高,还会随年龄增长而逐渐升高,因此研究人员猜测,骨硬化蛋白失调可能对骨组织之外的器官产生影响,甚至有可能影响到大脑功能

Wnt-β-catenin通路在成人神经系统中也发挥着重要作用,与突触可塑性和记忆有关,在衰老和AD进展期间,也可以观察到Wnt-β-catenin通路活性减弱,激活Wnt-β-catenin通路可以改善病理相关突触功能受损。在本次研究中,研究人员将22月龄和12月龄小鼠进行对比,发现骨硬化蛋白可以穿过22月龄小鼠的血脑屏障,引起大脑中的骨硬化蛋白水平显著增加,导致Wnt-β-catenin通路失调

骨硬化蛋白在衰老过程中介导大脑Wnt信号信号失调

通过转基因技术构建骨硬化蛋白水平升高的小鼠模型(TG),可以发现,与野生型小鼠相比,12月龄的TG小鼠记忆和空间探索能力下降,皮层和海马区域棘突数量减少,18月龄时就表现出严重的突触损伤。

接下来,研究人员构建了骨硬化蛋白缺失的小鼠模型(cKO),18月龄的cKO小鼠表现出比野生型小鼠更好的记忆和空间探索能力;同样,降低老龄小鼠的骨硬化蛋白水平,也可以改善小鼠的认知和突触功能。

高水平骨硬化蛋白影响小鼠认知和突触功能

但是,骨硬化蛋白对AD进展的影响并不是通过破坏血脑屏障实现的,12月龄小鼠的血脑屏障并没有被明显破坏的痕迹。研究人员的下一个备选的猜测是骨硬化蛋白通过影响Aβ的产生途径参与AD进展。

果然,研究人员发现TG小鼠皮质和海马中β-catenin水平较低,BACE1水平较高,骨硬化蛋白通过抑制Wnt-β-catenin通路促进BACE1表达和Aβ形成

在AD小鼠模型中,研究人员通过尾静脉注射上调骨硬化蛋白水平,注射2个月后,小鼠血清和脑组织中的骨硬化蛋白水平升高,皮质和海马均受到影响,Aβ40和Aβ42的浓度增加,Aβ沉积也明显增多骨硬化蛋白通过促进Aβ产生加快了AD小鼠的疾病进展。

抗骨硬化蛋白给药可以改善老年小鼠和高骨硬化蛋白水平下AD小鼠的记忆受损,还可以减轻小鼠的骨密度下降和骨微结构恶化。

高水平骨硬化蛋白与老年人群和AD患者的认知功能障碍有关

在老年人群中,血清骨硬化蛋白水平与认知功能评分呈负相关,血清骨特异性碱性磷酸酶水平也根据根据认知功能评分不同而有明显区分,说明高水平血清骨硬化蛋白水平与老年人骨代谢紊乱和认知功能受损有关。同样,在AD患者中有观察到血清骨硬化蛋白水平与认知功能评分呈负相关,并且与血清Aβ水平呈正相关。

骨代谢紊乱和认知功能受损都是常见的衰老相关器官功能失调。在这项研究中,研究人员揭示了骨硬化蛋白对衰老和AD进展过程中认知功能的影响。骨细胞来源的硬化蛋白水平异常升高使大脑Wnt-β-catenin通路失调,加速病理条件下的认知功能下降。研究为骨细胞生物学与神经退行性疾病之间的联系提供了坚实的依据,对预防或治疗AD及其他年龄相关疾病具有广泛影响。

参考文献:

Shi T, Shen S, Shi Y, et al. Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression[J]. Nature Metabolism, 2024: 1-19.

本文丨王雪宁

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生活常识 11.10
打造孩子飞行梦:畅享航模乐趣,开启探索之旅

打造孩子飞行梦:畅享航模乐趣,开启探索之旅

"庙行镇杯"航海模型教育竞赛将于2024年宝山区庙行镇全民健身运动月举行,该竞赛旨在展示与提升青少年航海模型爱好者的能力,并为庙行镇航海模型教育发展做出积极贡献。庙行实验学校航模队将代表上海市参加国家级、世界级航模大赛,此活动为更多的青少年打开了探索航海模型的魅力大门,让他们在比赛中收获知识与快乐。

生活常识 11.10
长虹中玖闪光e-Flash通过型检引领肿瘤诊疗新时代

长虹中玖闪光e-Flash通过型检引领肿瘤诊疗新时代

长虹中玖闪光医疗科技有限公司发布了e-Flash新一代放疗设备,标志着我国在高端医疗设备领域的重要突破。e-Flash产品是一款超高的剂量率电子 Flash 放疗器械,适用于手术中放疗、浅表层肿瘤放疗及瘢痕祛除等应用场景。e-Flash的发布将进一步推动我国高端医疗设备的发展,提高癌症患者的治疗效果。长虹将持续加大核心技术的集中攻关、创新成果转化产后和学术研究交流合作等方面,进一步抢占产业发展制高点。

生活常识 11.10
顶尖医药创新:知名品牌药品未消失,反而在进博会上焕发出新的活力!

顶尖医药创新:知名品牌药品未消失,反而在进博会上焕发出新的活力!

是力昂新品——扶他林双氯芬酸二乙胺乳胶剂,将于年内在中国上市,成为保健品行业的新面孔。此产品的包装升级,有助于提高患者对于老年品牌的认知度,同时,利用新材料和低药重设计,进一步降低患者的用药负担。未来,拜耳将持续优化新产品线,满足消费者多样化的需求。

生活常识 11.10
专家:无痛血尿,警惕尿路上皮癌?

专家:无痛血尿,警惕尿路上皮癌?

中国政府医师协会泌尿外科医师分会会长邢念增提醒民众,出现无痛血尿时要警惕尿路上皮癌,及时就诊。尿路上皮癌是泌尿系统恶性肿瘤中比较常见的一种,男性发病率显著高于女性。吸烟是导致尿路上皮癌最常见的危险因素,占膀胱癌危险率的2倍至4倍。早期尿路上皮癌症状为血尿,无痛血尿是它最大的特点。随着医学技术的发展,尿路上皮癌的治疗方法取得了显著进展,免疫治疗为患者带来了新希望。

生活常识 11.10
积极休息与轻度运动:躺平不如让身体得到放松和活力的提升更有效

积极休息与轻度运动:躺平不如让身体得到放松和活力的提升更有效

积极休息能有效减轻运动后的肌肉酸痛,并对精神也有益。建议实施低强度运动(如散步或游泳)来进行恢复,以促进血液流动和循环,帮助肌肉更好地恢复。

生活常识 11.10
中国药企成功研发新一代口服GLP-1药物,正式进入临床试验阶段

中国药企成功研发新一代口服GLP-1药物,正式进入临床试验阶段

质肽生物的口服蛋白药品ZT006片获得临床试验默示许可,主要用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。该药物经过优化的生物利用度较高,有希望成为新一代口服GLP-1品种。该公司专注开发治疗慢性代谢性疾病(如糖尿病、肥胖症)治疗领域的创新生物药。国内唯一进入临床的每月给药一次的GLP-1类药物是司美格鲁肽注射液。最近,美容医疗公司爱美客投资了质肽生物,希望能推进ZT001的减重适应症在中国大陆地区的临床申报和产业化生产。

生活常识 11.10
温汉捷著《稀散金属超常富集理论与探测技术示范》出版

温汉捷著《稀散金属超常富集理论与探测技术示范》出版

稀散金属在古代被认为稀少且分散,并对其成矿机制研究相对薄弱。近年来,稀散金属研究进入了一个崭新阶段,特别是涂光炽院士主持的“分散元素成矿机制研究”项目,成功突破了“稀散金属不能形成独立矿床”的传统观念,建立了一套完整的稀散金属成矿理论体系。尽管该领域仍处于冷门学科,但研究成果对于国民经济、国家安全和科技发展具有重大战略意义。研究团队秉持涂光炽院士的遗愿,坚定信念,坚守稀散金属成矿机制研究,并得到国家自然科学基金委员会和科技部的支持。

生活常识 11.10
2024年世界科发论坛:实现科学国际流动的五项关键坚持

2024年世界科发论坛:实现科学国际流动的五项关键坚持

中国政府发布的《关于促进科学家国际流动便利化的倡议》,旨在推进全球科学家间的交流与合作,以适应全球化发展趋势。它提出了五个方面的举措:全面开放、合作共赢、自由流动、相互包容和自信他信。该倡议旨在推动全球科学研究的发展,加强各国间的人文交流和互信。

生活常识 11.10
探索挑战:登过高山与跨越新阈值——我们的勇气与决心

探索挑战:登过高山与跨越新阈值——我们的勇气与决心

清华大学教授周树云因在周期光场驱动的光致新奇物态调控方面的研究成果荣获第六届“科学探索奖”。

生活常识 11.10