RNA修饰，这一表观遗传调控的关键手段，在近年来的研究中持续引发关注。科研界已经发现数百种RNA化学修饰，其中包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)和5-甲基胞嘧啶(m5C)等。近期，一个更为引人注目的研究焦点集中在mRNA的5'末端非典型加帽修饰上，尤其是NAD+帽子修饰。在真核生物与原核生物中广泛存在的NAD-RNA，其种类各异且分布于不同类型的RNA分子中，包括编码蛋白的mRNA和一些小型调控RNA。2024年3月15日，北京大学生命科学学院及北大-清华生命科学联合中心陈雪梅课题组在《Nature Communications》杂志发表了一项突破性研究，首次揭示了细菌和古细菌中Toll/interleukin-1受体(TIR)结构域蛋白具有强烈的NAD-RNA脱帽酶活性。
这项研究证实，TIR结构域蛋白能够特异性地从NAD+帽子修饰中去除NAM基团，生成全新的非典型加帽修饰——环化ADPR-RNA及其变体。此外，研究还揭示了该脱帽活性高度依赖于特定的谷氨酸残基催化位点，并且在促进TIR结构域蛋白寡聚化的条件下表现出增强的活性。
目前，已知存在两类NAD-RNA脱帽酶，一类是以大肠杆菌的NudC为代表的通过裂解焦磷酸键来去除NAD+帽子的Class-I脱帽酶；另一类则是以酵母、拟南芥和哺乳动物中的DXO/Rai1家族酶为代表，可以直接从RNA上完全移除整个NAD+帽结构的Class-II脱帽酶。
然而，不同于这两类脱帽酶，陈雪梅课题组发现的TIR结构域蛋白对NAD-RNA的脱帽作用具有高度专一性，不作用于其他如FAD帽子修饰和dpCoA帽子修饰的RNA。
更令人振奋的是，本研究在大肠杆菌体内进行的功能实验显示，过表达AbTir蛋白可抑制细胞生长并显著降低游离NAD+和NAD-RNA水平。全转录组范围内的NAD-RNA测序分析进一步表明，一小部分涉及“分子运输”和“氧化还原酶活性”的基因产生的NAD-RNA更容易受到AbTir的靶向调控。
此项研究成果不仅揭示了TIR结构域蛋白在RNA修饰领域的新功能，而且暗示其可能通过影响NAD-RNA的表达水平参与到生物体的抗病免疫过程中。这一开创性的发现为深入理解RNA修饰如何调控生命过程提供了新的理论基础和研究方向。
