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尽管靶向PD-1/L1通路的免疫疗法已硕果累累，但近期纽约大学和牛津大学的研究团队在《科学·免疫学》上发表的一项突破性研究揭示，我们可能大大低估了PD-1的作用机制。研究显示，PD-1不仅通过与配体PD-L1/PD-L2结合来抑制免疫反应，其跨膜结构域间的相互作用还能促使PD-1形成顺式二聚体，这一结构与PD-1抑制T细胞免疫功能的能力直接相关。
实验中，研究人员运用流式细胞术、荧光寿命显微成像以及荧光交叉相关光谱术等多种技术手段，在霍奇金淋巴瘤细胞及Jurkat T细胞系中确认了内源性PD-L1/PD-1二聚体的存在。进一步分析表明，PD-1蛋白跨膜螺旋区N末端形成的“A”字型结构在二聚体形成过程中起着关键作用。
令人惊讶的是，PD-1形成顺式同源二聚体的能力与其对CD8+T细胞抗癌能力的限制呈正相关。这意味着，通过干预PD-1二聚体形成过程，有可能开辟全新的免疫治疗策略，从而增强抗癌效果或调节自身免疫性疾病。
研究者们以1型糖尿病小鼠模型为对象，验证了增强PD-1二聚体形成能力能有效延缓1型糖尿病的发生。这项发现无疑为未来开发针对PD-1的激动剂和拮抗剂类药物提供了新的理论依据和设计思路，如同在免疫治疗天平上找到了一个新的支点，使得我们可以更精准地调控T细胞免疫应答方向。参考文献：
[1] Philips E A, Liu J, Kvalvaag A, 等. Transmembrane domain–driven PD-1 dimers mediate T cell inhibition [J]. Science Immunology, 2024, 9(93): eade6256.
[2] Zhao Y, Harrison D L, Song Y, 等. Antigen-presenting cell-intrinsic PD-1 neutralizes PD-L1 in cis to attenuate PD-1 signaling in T cells [J]. Cell Reports, 2018, 24(2): 379-390.
