全球约有2.5亿人遭受慢性乙肝病毒感染（HBV），这一病毒侵袭肝脏，可能引发肝纤维化、肝硬化乃至肝癌等严重疾病。近日，《自然通讯》发表了一篇揭示乙肝病毒生命周期关键调控机制的重磅研究论文——《Spindlin1- HBx互作及其对HBV cccDNA转录的影响》。
    该研究发现，HBV的核心蛋白HBx的N端保守序列（2-21位氨基酸）与Spindlin1蛋白的第3个Tudor结构域发生相互作用，并成功解析了Spindlin1-HBx2-21复合物的晶体结构。更为重要的是，这种互作不仅能够与Spindlin1对组蛋白甲基化的识别共存，还被证实能促进HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活动。
    在实验中，研究团队利用HBV感染HepG2-NTCP细胞模型进一步探究，发现Spindlin1与HBx的结合可触发cccDNA微染色体从异染色质状态（标记为H3K9me3）转变为活跃染色质状态（标记为H3K4me3和乙酰化修饰）。此外，令人惊奇的是，Spindlin1与HBx的N端保守序列的互作还能诱导HBx蛋白构象变化，使其由不活跃的折叠状态转变成活跃的伸展状态，从而增强其与其他因子协同调控HBV基因组激活的能力。
    此项研究深入剖析了Spindlin1与HBx蛋白在cccDNA转录调控层面的分子机理，揭示了Spindlin1的3个Tudor结构域如何协同作用以促进HBV cccDNA的转录活性。这一研究成果不仅拓宽了我们对表观调控因子在HBV生命周期中特异性作用机制的认识，更为靶向治疗HBV慢性感染及相关疾病的药物研发提供了重要的理论依据。