▎药明康德团队
中国有句成语叫“不破不立”，意思是不先破除旧的，就不能建立新的。有趣的是，科学家发现，记忆的形成也是这样。
在《自然》新发表的一项研究中，美国阿尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）等机构的科学家发现，
要形成牢固可靠的长期记忆，特定脑区的一组特定神经细胞必须承受DNA的损伤以及由此带来的炎症反应
。
“损伤”和“炎症”，听起来都不是什么好事。DNA双链断裂常与癌症等疾病有关；神经炎症则被发现是阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病的重要推手。然而，这项新的研究却指出，DNA断裂以及随之而来的神经炎症是记忆变得持久的必需步骤，而引起炎症的关键因子为治疗记忆障碍相关的疾病提供了潜在的新靶点。
历史上，曾经有一些患者因为手术切除了一部分脑组织而出现记忆问题，比如医学史上最著名的患者之一H.M.。由于脑中的海马体被切除，他在手术后再也不能形成新的长期记忆，无论是刚做过的游戏，还是新认识的人，几分钟后就忘得一干二净。H.M.的故事也让人们深刻地认识到海马体是大脑的记忆中心。
尽管如此，在记忆形成和巩固的过程中，海马神经元的内部究竟发生了什么，还远没有阐明。
图片来源：123RF
为了揭示海马神经元的内部变化，科学家们在研究中首先设计了一个经典的情景记忆实验，用轻微的足部电击刺激训练小鼠记住一个新环境。
几天以后，当动物被再次带入这个环境时，它表现出害怕（例如呆立在原地）就表明它“记住”了此前的情景。
随后，研究人员检查了小鼠的海马神经元，分析细胞中有哪些基因变得活跃起来。结果他们观察到
，
在训练后的第4天，也就是这段记忆刚形成的时期，一些负责炎症的基因在几簇神经元中变得非常活跃。但到了第21天（记忆后期），这批与炎症有关的基因就消停了。
这个出人意料的现象在多方面引起了研究人员的注意。首先是因为这批被激活的基因参与了TLR9信号通路，而TLR9信号通路被激活，往往是因为细胞内出现了来自细菌等病原体的异常DNA片段才引起的先天免疫反应。
研究人员仔细检查后发现，小鼠并没有发生细菌感染，
先天免疫反应被自己的DNA激活的
。由于强烈的大脑活动，位于记忆中心的这几簇神经元发生了持续而严重的DNA断裂。尽管大部分损伤都能得到迅速修复，但还是有些断裂的DNA不断从细胞核中“漏”出来，正是这些片段激活了细胞的TLR9通路。
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神经元的细胞核内正在发生DNA断裂：白点表示DNA，紫色标记组蛋白，红色和绿色表示转录因子（图片来源：参考资料[3]；Credit：Radulovic lab）
而TLR9通路被激活后，还引发了一个不常见的DNA修复现象：断裂的DNA以及修复DNA的分子机器在中心体（centrosome）聚集起来。中心体通常负责协调细胞分裂，但众所周知，成熟神经元并不会分裂，中心体在这里对修复DNA损伤起到了重要的作用。
为了进一步确认炎症反应在长期记忆形成过程中的作用，研究人员还试着删除了小鼠体内编码TLR9蛋白的基因。结果发现，小鼠的长期记忆大受影响，不再记得先前训练过的，来到曾经被电击过的环境中时，仿佛忘记了害怕。
不仅如此，阻断海马神经元的TLR9炎症通路，还提高了这些细胞的DNA损伤频率，导致了严重的基因组不稳定性。研究人员指出，基因组不稳定被看作衰老加速、癌症、神经退行性疾病的一个标志。因此，这也提示了在某些情况下需要使用药物抑制TLR9通路时需要谨慎，因为完全抑制这一通路可能有过去不知道的健康风险。
研究人员推测，神经元形成长期记忆的过程也许类似于免疫细胞“记忆”外来物质的机制。
不过，令人意外的还不止是DNA断裂在长期记忆形成中的作用，还有这群“炎性神经元”与印迹细胞（engram cell）的关系。
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在记忆中心——海马体，不同神经元对记忆的形成和巩固起到关键作用（图片来源：参考资料[2]）
很长时间以来，印迹细胞被认为是负码记忆的关键神经元，在获得记忆后，这些神经元就会改变一系列基因的表达；这群神经元被重新激活，我们便回忆起了相关。那么，新研究发现的炎性神经元与印迹细胞如何相互作用，对记忆的稳定性和灵活性分别发挥什么作用？这些有趣的问题有待后续研究的阐明。
参考资料：
[3] Making long-term memories requires nerve-cell damage. Retrieved Mar. 28, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1039109
