端粒是位于染色体末端的DNA序列和蛋白质结构，其稳定性和参与的细胞分裂过程紧密相关。端粒的长度可影响肿瘤发生和发展，并由端粒反转录酶（TERT）进行逆转录生成和延长，而控制其作用的信号机制尚不完全清楚。端粒长度的改变受TERT的磷酸化修饰调控，KB（AKT）、FFP1和FFP2等酶的蛋白磷酸化途径可能参与到端粒延长的过程中。研究人员前期发现FBP1具有非典型功能，如间接抑制PPARα介导的脂肪酸氧化相关基因的转录，但关于其其它非代谢功能及其与肿瘤生长的关系还有待进一步探究。近期发表的研究揭示，FBP1可以作为蛋白磷酸酶去磷酸化组蛋白H3 T11磷酸化，这一新的作用机制可能引发细胞的特定变化，对肿瘤的特征、机理乃至临床应用产生重要影响。论文题目为《Fructose-1,6-bisphosphatase 1: an unexpected functional domain》。

Fructose-1,6-bisphosphate 1: An Unexpected Functional Domain

摘要：
本文通过对弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶(FBP1)进行了深入研究，探讨了其在端粒寿命和肿瘤发展中的关键作用以及潜在的非代谢生物学功能。弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1是一种新型的功能性域，其通过催化纤维素葡萄糖1,6-二磷酸（FPP1）的磷酸化，调控端粒的延长和细胞分裂周期的稳定性。然而，尽管我们已经对其进行了初步的研究，但我们对其非代谢生物学功能的认识还非常有限。本文综述了相关的分子生物学证据，包括FPP1的单链结构、亚基的相互作用、蛋白质磷酸化的相关酶路徑和FRDP1可能参与的其他非代谢功能。
一、引言：
端粒是存在于染色体末端的DNA序列，其携带着细胞生命周期的信息并影响细胞周期的稳定性和细胞分裂过程的进程。端粒的长度可直接影响肿瘤的发生和发展，因为其长度的变化与肿瘤细胞的增殖能力、分化能力和生存能力密切相关。端粒的主要成分是单链染色体DNA，其末端富含胸腺嘧啶-DNA-polⅠ，这使得端粒形成一个独特的动态“时间胶囊”，保护染色体免受损伤和突变的影响。
二、弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的单链结构：
弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1（FBP1）是一类独特的双跨膜蛋白，其基本结构中包含两个独立的亚基：α和β。每个亚基由179个氨基酸组成，其中，α亚基具有多个跨膜连接区域和内部结合位点，主要负责识别和结合到FPP1分子上；β亚基则含有多个同源结构域，这些结构域与α亚基的核苷酸互补配对，共同形成一个动态的“螺旋结构”。
三、弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的亚基相互作用：
弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的活性依赖于其特定的亚基间的相互作用。首先，α亚基上的丝氨酸残基与FPP1基团之间的氢键的形成是必需的，这种化学键使FPP1得以插入到端粒中，进而与结构域I和II形成稳定的复合物，这是FRDP1发挥作用的关键步骤。此外，β亚基上的Arginine和Asn152通过疏水性氨基酸，与Phe82（Gln60）构成一个共价桥，保持FPP1的稳定结构。在这个过程中，FRDP1还与α亚基上的赖氨酸残基——Met56（Leu65）相互作用，后者参与调节β亚基在底物水平下的空间位置，确保FPP1和结构域I、II在正确的位置上结合。
四、弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的蛋白质磷酸化途径：
弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的激活主要依赖于FPP1的活化。当FPP1被活化后，它会与FPP1亚基之间的特异性亲和力结合，导致β亚基被解离，从而释放出与FPP1序列互补的FPP1结合片段（α-fPAT），该片段进入FPP1的M-loop区域，使其与A（Glu）或T（Trp）结合，形成了一种既能作为复合物结构组成部分又能促进FPP1活性的复合物，即FPP1-C型结构域。这种FPP1-C型结构域在FPP1活性增强的基础上，还需要进一步与其他蛋白如凯莱（Krebs）因子、信号传导元件和某些酶，如泛素-2激酶复合物等，通过上述各种方式协同工作，共同完成端粒延伸和细胞分裂周期的维持。
五、弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1的非代谢生物学功能：
除了催化FPP1的磷酸化反应外，弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1还可能存在一系列未知的非代谢生物学功能。首先，已有的研究表明，弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1可以通过调控脂肪酸氧化基因的转录来间接抑制PPARα介导的脂肪酸氧化相关基因的转录。这是因为FGF1-π和PGD1-π这两种脂肪酸转化为甘油三酯的过程是由PPARα调控的。由于FPP1参与了这个降解途径，因此，FPP1通过调控脂肪酸氧化基因的转录，阻止PPARα过度激活，进而影响脂肪酸氧化过程，间接抑制肿瘤细胞内的脂肪酸合成，降低肿瘤组织的氧化应激水平，减轻肿瘤细胞的免疫逃逸和耐药性。
六、结论：
弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1作为一种新型的非代谢功能性域，其结构独特，涉及多种复杂的分子交互作用。目前的研究表明，弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1不仅在端粒生命历程中发挥重要作用，而且可能在脂肪酸氧化、肿瘤生长等多个方面发挥协同作用。未来，深入了解FPP1-β亚基的非代谢生物功能及其在肿瘤发展中的具体机制，将有助于揭示这一功能性域的独特作用，为肿瘤治疗策略的创新提供新的理论基础和实践依据。
关键词：弗罗糖-1,6-二磷酸脱氢酶1；端粒长度；非代谢生物学功能；肿瘤生长