近日，上海交通大学谭在高研究员带领其团队与合们成功攻克天然途径固有的局限性，创新性地实现了丙二酰辅酶 A（malonyl-CoA）及其衍生物的高效合成，这一突破性成果引发了国内外同行的广泛关注和热烈反响。
谭在高的研究团队揭示了一条全新的丙二酰辅酶 A 合成路径，该路径有效地克服了天然途径中存在的传统难题，显著提升了多种底盘细胞内丙二酰辅酶 A 的产量，并为相关产品的开发开辟了前所未有的可能性。由于丙二酰辅酶 A 是合成包括脂肪酸类、聚酮类以及黄酮类化合物等3万多种高价值化合物的关键前体，此次研发的新途径对于这些化合物的高效生物合成具有革命性的意义。
当前，全球药物市场中超过20种聚酮类药物如红霉素、四环素、洛伐他汀、阿维菌素等已实现商业化，其中红霉素作为广泛应用的大环内酯类抗生素，在医药和畜牧业领域占据重要地位；而洛伐他汀等他汀类药物在降血脂药物市场的销售额占比更是超过80%，预计到2024年，这类药物的全球年销售额将超过200亿美元。同时，拥有超过8000种已知种类且具备抗病毒、抗菌、抗癌等多种生理活性的黄酮类化合物市场规模也将于2024年达到12亿美元。因此，本次提出的生物合成新途径的应用前景极为广阔。
然而，天然途径在合成丙二酰辅酶 A 过程中的诸多弊端限制了其高效生产。传统的 PDH-ACC 途径虽然自然存在，但催化速率低至 nmol/min/mg 级别，伴随着二氧化碳的排放造成碳源浪费及腺嘌呤核苷三磷酸消耗带来的能量浪费，而且受到胞内代谢物严格调控，导致丙二酰辅酶 A 在细胞内的供给不足。
针对以上问题，谭在高团队并未拘泥于优化天然途径，而是开创性地设计并构建了一条名为 NCM（non-carboxylative malonyl-CoA formation pathway）的新合成途径。通过精妙的底物选择与中间产物设计，他们创造性地选择了丙酮酸作为起始原料，并通过两步反应直接生成丙二酰辅酶 A，避免了脱羧反应产生的碳源浪费和能量消耗，使新途径的活性高达µmol/min/mg级，较天然途径提高了1000倍。
为了验证 NCM 途径的有效性，课题组不仅进行了详尽的体外酶催化实验，还与中科院分子植物科学卓越创新中心杨琛研究员团队合作，利用 C13 代谢流分析精确测定胞内丙二酰辅酶 A 的合成通量。结果显示，在大肠杆菌中引入 NCM 途径后，约57%的丙二酰辅酶 A 是通过此新途径合成，证明了其在细胞内的可行性和高效性。
此外，研究还发现过表达 NCM 途径并不会抑制细胞生长，反而能在一定程度上增强细胞对有机酸、毒性聚酮化合物和高渗透压等不利环境条件的耐受性，表现出比过表达乙酰辅酶 A 羧化酶更强的生命力和适应性。
进一步测试表明，NCM 途径在丙二酰辅酶 A 衍生物的合成方面也展现出巨大潜力。当将其应用于大肠杆菌中辛酸、间苯三酚、淡黄霉素和十五碳烯等多种化合物的生产时，均观察到了显著的产量提升。而在链霉菌这一重要的聚酮类化合物生产底盘中，通过与上海交通大学刘天罡教授团队的合作，研究人员成功将 NCM 途径应用于纳他霉素和多杀菌素的生产，尤其是多杀菌素摇瓶产量达到了创纪录的4.6g/L，达到工业化量产水平。这项研究成果以《一种有效合成中心代谢物丙二酰辅酶 A 及其衍生物的非羧基化路线》为题发表在权威期刊Nature Catalysis上，由上海交通大学博士生李健、武汉大学博士生慕昕和中科院分子植物卓越中心博士生董文越共同作为第一，上海交通大学谭在高研究员、刘天罡教授和中科院分子植物科学卓越创新中心杨琛研究员担任共同通讯。
目前，谭在高研究员已经获得2024年国家自然科学基金的支持，团队将继续探索利用不同类型的底物实现丙二酰辅酶 A 的高效合成，并致力于推进丙二酰辅酶 A 衍生物的高效生物合成研究，有望引领化合物生物合成领域的全新变革。
