肝脏，作为人体内至关重要的代谢器官，不仅负责调节全身葡萄糖和脂肪酸供应，同时也是黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤的主要转移靶点。然而，相较于其他转移部位，肝转移预后较差且对免疫检查点阻断等疗法反应较低。近日，《自然·癌症》期刊上的一项突破性研究，由美国哥伦比亚大学Benjamin Izar团队发表，揭示了一种名为Pip4k2c的基因变异在驱动癌症肝转移中的关键作用。
研究团队通过利用黑色素瘤小鼠模型和体内CRISPR-Cas9筛选技术，在713种激酶中识别出PIP4K2C这一特异基因。其缺失突变（Pip4k2c AD）可促使肿瘤细胞高效利用胰岛素，从而增强了它们向富含胰岛素的肝脏定向转移的能力，而非肺部，并且这种转移并不会显著影响原发肿瘤的生长。
进一步实验发现，PI3K抑制剂原本被认为能有效抑制PI3K/AKT信号通路，进而对抗肿瘤转移，但在Pip4k2c缺失的荷瘤小鼠实验中却出现了意想不到的结果：虽然PI3K抑制剂确实能够抑制该信号通路，但它同时也导致了肝脏胰岛素水平升高，反而加剧了肿瘤向肝脏的转移。为解决这一问题，研究人员创新性地提出了两种联合治疗方案。一是将PI3K抑制剂与SGLT2抑制剂结合使用，通过阻止肝脏对葡萄糖的重吸收来稳定胰岛素水平；二是采用生酮饮食，减少肝脏糖原储存并改善胰岛素敏感性。这两种策略在实验中均表现出显著降低肝转移负荷的效果，而对原发肿瘤生长并无不利影响。
此外，通过对3511例黑色素瘤患者的样本分析，研究者们证实了临床样本中肝转移患者同样存在Pip4k2c表达水平降低的现象，同时伴有肿瘤细胞代谢途径的强烈富集。
综上所述，这项研究不仅揭示了Pip4k2c基因在癌症肝转移中的决定性作用，更为临床实践提供了针对肝转移新型有效的治疗策略。这无疑为攻克癌症转移难题打开了新的大门，也为众多面临肝转移风险的癌症患者带来了希望。
